ADH

Alkoholdehydrogenase (ADH) ist das Enzym, das den ersten Schritt des Alkoholstoffwechsels beim Menschen katalysiert.

ADH katalysiert die Oxidation einer breiten Palette von Substraten, die Hydroxylgruppen enthalten, darunter auch Ethanol. Im Falle von Ethanol wird der Alkohol in Acetaldehyd umgewandelt, eine weitere giftige Verbindung, die dann weiter verstoffwechselt wird.

Für die Reaktion wird das Oxidationsmittel Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD⁺) benötigt. NAD⁺ ist ein Co-Enzym, das als Elektronenakzeptor fungiert und 2 Elektronen und ein H⁺ aus Ethanol aufnimmt [1]. ADH katalysiert also die folgende Reaktion:

Abbildung 1: Chemische Formel einer Reaktion unter Verwendung des Enzyms ADH und darunter eine Struktur der Alkoholdehydrogenase ADH1B*1 (aus PDB-Eintrag 1HSZ).

Wenn du kinetische Tests durchführst, ist es wichtig, dass du sofort nach der Zugabe des Enzyms mit der Messung beginnst, denn die Reaktion läuft ab, sobald ADH mit NAD⁺ und Ethanol vermischt wird.

Alkohol-Flush-Reaktion

Der Mensch hat mehrere verschiedene Versionen (Isoenzyme) von ADH. Zwei davon, ADH1B*1 und ADH1B*2, unterscheiden sich nur in einem Aminosäurerest, aber die beiden Isoenzyme weisen erhebliche Unterschiede in den kinetischen Eigenschaften auf. Während ADH1B*1 einen Argininrest an Position 47 hat, befindet sich bei ADH1B*2 ein Histidinrest an dieser Position. ADH1B*2 kommt häufiger bei Ostasiaten vor, während ADH1B*1 bei Kaukasiern häufiger vorkommt[2,3].

Die kinetischen Unterschiede sind auf die chemischen Eigenschaften von Arginin und Histidin zurückzuführen. Das Arginin in ADH1B*1 bildet Wasserstoffbindungen mit der Pyrophosphatgruppe von NAD⁺, der Histidinrest in ADH1B*2 ist jedoch nicht in der Lage, so starke Bindungen zu bilden. Das bedeutet, dass ADH1B*2 NAD⁺ nicht so fest bindet wie ADH1B*1, was zu einem höheren K_m Wert für ADH1B*2 führt. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Gesamtreaktion ist die Dissoziation von NADH; daher sind die Umsatzzahl und V_max von ADH1B*2 höher, weil NADH nicht so fest gebunden ist. Da der pK_a-Wert von Histidin niedriger ist als der von Arginin, ist der optimale pH-Wert von ADH1B*2 (8,5) außerdem niedriger als der von ADH1B*1 (10,0) [4].

Menschen, die das ADH1B*2-Isoenzym besitzen, leiden unter der sogenannten Alkohol-Flush-Reaktion. Dabei kommt es zu Hitzewallungen und anderen Symptomen, die normalerweise mit einem Kater nach dem Konsum selbst kleiner Mengen Alkohol verbunden sind. Diese Symptome werden durch einen erhöhten Acetaldehydspiegel im Blut verursacht, der auf eine höhere Aktivität von ADH1B*2 als ADH1B*1 zurückzuführen ist. Die einzige Aminosäuresubstitution in ADH1B*2, die durch eine Mutation in der DNA verursacht wird, führt also zur Alkohol-Flush-Reaktion [5].

Quellen

1. Hurley, T.D., Bosron, W.F., Stone, C.L. and Amzel, L.M. (1994) Structures of three human ß alcohol dehydrogenase variants. J. Mol. Biol. 239, 415-429.

2. Shou-Lun Lee, Gar-Yang Chau, Chung-Tay Yao, Chew-Wun Wu, and Shih-Jiun Yin (2006) Functional assessment of Human Alcohol Dehydrogenase Family in Ethanol Metabolism: Significance of First-Pass Metabolism. Alcohol. Clin. Exp. Res. 30, 1132-1142.

3. Jornvall H., Hempel J., Vallee, B.T., Bosron, W.F. and Li, T.K. (1984) Human liver alcohol dehydrogenase: Amino acid substitution in the ß2ß2 Oriental isozyme explains functional properties, establishes an active site structure, and parallels mutational exchanges in the yeast enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 3024-3028.

4. Thomasson, H.R., Crabb, D.W., Edenberg, H.J., and Li, T.K (1993) Alcohol and Aldehyde Dehydrogenase Polymorphisms and Alcoholism. Behav. Genet. 23, 131-136.