Krebs
Krebs ist ein Begriff, der eine Gruppe von Krankheiten beschreibt, die mit unkontrolliertem Zellwachstum in Verbindung stehen. Bei Krebserkrankungen vermehren sich die Zellen unkontrolliert und bilden dadurch bösartige Tumore, die sich auf andere Teile des Körpers ausbreiten. Bitte beachte, dass Krebs und Tumor nicht dasselbe sind. Ein Tumor kann entweder gutartig oder bösartig sein. Gutartige Tumore sind Tumore, die nicht in andere Teile des Körpers eindringen; sie sind in einem bestimmten Organ lokalisiert und haben normalerweise eine viel bessere Prognose. Bösartige Tumore hingegen sind gefährlich, weil sie die Fähigkeit haben, sich auszubreiten und in andere Organe einzudringen. Sie können in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem eindringen und sich distal in andere Teile des Körpers ausbreiten; dieser Vorgang wird auch als Metastasierung bezeichnet. Zum Beispiel ist es üblich, dass Brustkrebs in andere Teile des Körpers metastasiert, einschließlich der axillären Lymphknoten, der Lunge und des Gehirns.
Tumorsuppressoren und Onkogene
Du kannst dir Tumorsuppressoren als die Bremsen vorstellen, die die Krebsentwicklung verhindert, und Onkogene als das Gaspedal, was die Krebsentwicklung beschleunigt. Es gibt mehrere Funktionen von Tumorsuppressorgenen, wie z. B. die Sicherstellung der Zellzykluskontrollen und Checkpoints, die Reparatur von DNA-Schäden, die Förderung der Apoptose und die Verhinderung von epithelialen zu mesenchymalen Übergängen (EMT). Wenn die Tumorsuppressorgene inaktiviert sind, sind diese Funktionen beeinträchtigt und können dazu führen, dass sich Zellen, die geschädigte DNA enthalten, unkontrolliert vermehren, dadurch Tumore bilden und schließlich in andere Teile des Körpers metastasieren. Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie Tumorsuppressorgene deaktiviert werden können, z. B. durch epigenetische Regulation (Promotorhypermethylierung), Gendeletion oder Mutationen, die zu einer Proteinverkürzung führen. Die meisten Tumorsuppressoren sind rezessiv, d. h. beide Allele müssen inaktiviert sein, damit der Phänotyp auftritt. Wenn nur noch eines der Allele aktiv ist, kann dieses Tumorsuppressorgen noch seine Funktionen ausüben. BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressoren, zusammen mit vielen anderen Beispielen wie P53, PTEN, RB, APC, und anderen.
Onkogene hingegen sind dominant; eine Mutation in nur einem der Allele reicht aus, damit die Zellen der Apoptose entgehen und sich weiter proliferieren. Bei Krebs können Proto-Onkogene mutiert werden, was zu einem Funktionsgewinn führt. Wenn ein Proto-Onkogen aktiviert ist, wird es als als Onkogen bezeichnet. Onkogene können auf verschiedene Weise aktiviert werden, z. B. durch Mutation, epigenetische Regulation, chromosomale Translokation oder Genduplikation. Das Ergebnis sind hyperaktive oder hoch exprimierte Onkogene, die die Funktionen von Tumorsuppressorgenen überwinden und die Krebsentwicklung fördern. Beispiele für Onkogene sind MYC, RAS, TGF-B, HER2, ERK, und andere.
Sporadischer vs. vererbbarer Krebs
Krebs ist eine genetische Erkrankung, die durch Aberrationen in der DNA entsteht. Das bedeutet auch, dass die Aberrationen von den Eltern an die Nachkommen weitergegeben werden können, was zu einer vererbbaren Krebserkrankung führt. Diese Individuen werden mit einem defekten Allel geboren, das von einem ihrer Elternteile vererbt wird. Defekte Tumorsuppressoren werden häufiger vererbt als Onkogene. Bei Tumorsuppressoren darf keins der beiden Allele funktionsfähig sein, damit sich Krebs entwickelt. Dies wurde erstmals 1971 von Alfred G. Knudson mit der Knudsonhypothese erklärt. Alfred verwendete das Retinoblastom (ein Krebs, der sich in der Netzhaut entwickelt), das bei sehr jungen Kindern auftritt. Er entdeckte dann, dass diese Kinder ein defektes Tumorsuppressorgen namens RB1 von einem ihrer Elternteile geerbt haben. Der erste Treffer bezieht sich auf den Defekt, der vererbt wird, und der zweite Treffer ist ein Ereignis, das während des Lebens auftritt. Dies kann durch zufällige Mutationen während der Zellteilung geschehen oder durch einen äußeren Faktor, wie z. B. Sonneneinstrahlung, der zur Inaktivierung des zweiten Allels führt. Da diese Personen bereits den ersten Treffer haben, entwickeln sie Krebs in einem viel früheren Alter als andere Personen, die mit zwei gesunden Allelen geboren werden, da diese Personen beide Treffer im Laufe ihres Lebens erwerben müssen (Abbildung 1)
Abbildung 1: Veranschaulichung von Knudsonhypothese der Tumorsuppressor-Inaktivierung bei familiärem (vererbbarem) Krebs. 10 Knudson, A.G. (1971) Mutation und Krebs: Statistische Untersuchung des Retinoblastoms. Proc Natl Acad Sci U S A 68, 820-823,PubMed.
Quellen
- Knudson AG Jr., 1971, Mutation und Krebs: Statistische Untersuchung des Retinoblastom. Proc Natl Acad Sci U S A. Apr;68(4):820-3.