Cáncer
Se utiliza el término cáncer para describir un grupo de enfermedades que implican un crecimiento celular desordenado. En las enfermedades cancerosas, las células se multiplican incontroladamente, creando así tumores malignos que se extienden a otras partes del cuerpo. Hay que tener en cuenta que «cáncer» y «tumor» no significan lo mismo. Un tumor puede ser benigno o maligno. Los tumores benignos son tumores que no invaden otras partes del cuerpo; están localizados en un órgano específico y suelen tener un pronóstico mucho mejor. En cambio, los tumores malignos son peligrosos, ya que tienen la capacidad de extenderse e invadir otros órganos. Pueden entrar en el torrente sanguíneo o en el sistema linfático y extenderse distalmente a otras partes del cuerpo; este proceso también se denomina metástasis. Por ejemplo, es habitual que el cáncer de mama haga metástasis en otras partes del cuerpo, como los ganglios linfáticos axilares, los pulmones y el cerebro.
Inhibidores tumorales y oncogenes
Piensa en los inhibidores tumorales como si fueran los frenos que impiden el desarrollo del cáncer y en los oncogenes como el acelerador que lo impulsa. Los genes inhibidores tumorales tienen varias funciones, como asegurar los controles del ciclo celular y los puntos de control, reparar los daños en el ADN, favorecer la apoptosis y evitar la transición epitelio-mesénquima (EMT).
Cuando los genes inhibidores tumorales están inactivos, estas funciones se deterioran y pueden dar lugar a que las células que contienen ADN dañado proliferen de forma descontrolada, formando tumores y, finalmente, causando metástasis en otras partes del cuerpo. Hay varias formas de desactivar los genes inhibidores tumorales, como por ejemplo a través de la regulación epigenética (hipermetilación del promotor), la eliminación del gen o las mutaciones que provocan el truncamiento de la proteína. La mayoría de los inhibidores tumorales son recesivos, y ambos alelos deben estar inactivos para que aparezca el fenotipo. Con solo uno de los alelos aún activo, este gen inhibidor tumoral puede seguir desempeñando sus funciones. BRCA1 y BRCA2 son inhibidores tumorales, junto con muchos otros ejemplos como P53, PTEN, RB o APC.
Los oncogenes, en cambio, son dominantes; la mutación de uno solo de los alelos es suficiente para que las células evadan la apoptosis y sigan proliferando. En el cáncer, los protooncogenes pueden mutar, dando lugar a una ganancia de función. Cuando un protooncogén se activa, se denomina oncogén. Los oncogenes pueden activarse de varias formas: por mutación, regulación epigenética, translocación cromosómica o duplicación de genes. El resultado son oncogenes hiperactivos o altamente expresados que superan las funciones de los genes inhibidores tumorales y favorecen el desarrollo del cáncer. Algunos ejemplos de oncogenes son MYC, RAS, TGF-B, HER2 y ERK.
Cáncer esporádico frente a cáncer hereditario
El cáncer es una enfermedad genética causada por desviaciones en el ADN. Esto también significa que las desviaciones pueden transmitirse de los padres a su descendencia, dando lugar a un cáncer hereditario. Estos individuos nacen con un alelo defectuoso que se hereda de uno de sus padres. Los inhibidores tumorales defectuosos se heredan con más frecuencia que los oncogenes. En el caso de los inhibidores tumorales, es necesario que ambos alelos no sean funcionales para que se desarrolle el cáncer. Alfred G. Knudson describió esto por primera vez en 1971 gracias a su hipótesis de los dos eventos. Para ello, Knudson utilizó el retinoblastoma (un cáncer que se desarrolla en la retina) que se da en niños muy pequeños. Descubrió que estos niños heredaban un gen inhibidor tumoral defectuoso llamado RB1 de uno de sus padres. El primer evento se refiere al defecto que se hereda; y el segundo, a un suceso que ocurre durante la vida. Puede deberse a mutaciones aleatorias que se producen durante la división celular o a un factor externo, como la radiación solar, que provoca la inactivación del segundo alelo. Como estos individuos ya han experimentado el primer evento mutacional, desarrollan cáncer a una edad mucho más temprana que otros individuos que nacen con ambos alelos sanos, ya que estos individuos necesitan experimentar ambos eventos mutacionales a lo largo de su vida. (Figura 1)
Figura 1: Ilustración de la hipótesis de los dos eventos de Knudson sobre la inactivación del inhibidor tumoral en el cáncer familiar (hereditario). 10 Knudson, A.G. (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 68, 820-823, PubMed.
Referencias
- Knudson AG Jr., 1971, Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. Apr;68(4):820-3.