Les inhibiteurs
L'inhibition des enzymes
Les inhibiteurs d’enzymes sont des molécules qui réduisent le niveau d’activité des enzymes, et les connaissances sur les inhibiteurs peuvent, par exemple, servir au développement de médicaments ou pour l’étude des voies biochimiques, car les inhibiteurs permettent d’interférer avec ces voies. Les inhibiteurs d’enzymes soient irréversibles ou réversibles. Les inhibiteurs irréversibles réduisent le niveau d’activité enzymatique en détruisant l’enzyme par divers mécanismes, tandis que les inhibiteurs réversibles maintiennent l’enzyme fonctionnelle. Les inhibiteurs que nous allons étudier ici sont des inhibiteurs réversibles [1].
Les types d’inhibition
On peut classer les mécanismes des inhibiteurs d’enzymes en 3 groupes principaux groupes : les inhibiteurs compétitifs, les inhibiteurs non compétitifs et les inhibiteurs mixtes. Les inhibiteurs compétitifs opèrent en se liant au site actif de l’enzyme en compétition avec le substrat ; les inhibiteurs non compétitifs se lient au complexe enzyme-substrat sur un site distinct du site actif, mais ils ne peuvent pas se lier à l’enzyme seule, et les inhibiteurs mixtes peuvent se lier à la fois à l’enzyme et au complexe enzyme-substrat sur un site distinct du site actif [1].
Les mécanismes d’inhibition des enzymes peuvent être considérés comme une extension du mécanisme de Michaelis-Menten et l’inhibition compétitive et non compétitive peuvent être considérées comme des cas particuliers d’inhibition mixte (voir figure 1.a), où KI et K'I sont respectivement les constantes de dissociation du complexe EI et ESI. En utilisant la même approche que celle utilisée pour dériver l’équation de Michaelis-Menten (pour une dérivation détaillée, voir [2]), on obtient l’équation suivante pour l’inhibition mixte :
V0 = Vmax-[S] / Km-α+[S]-α'
où α = 1+[I]/KI et α' = 1+[I]/K'I.
Tout comme l’équation de Michealis-Menten, cette équation peut être ajustée pour s’adapter à un diagramme doublement réciproque :
1/V0 = α'/Vmax + Km-α/Vmax - 1/[S]
Si α > 1 et α' > 1, l’inhibition est mixte ; pour une inhibition compétitive, α' = 1, et α' = 1. Inhibition compétitive, α' = 1 ; pour une inhibition non compétitive, α = 1. Ainsi, 3 équations différentes sont obtenues pour les 3 différents types d’inhibition, et un diagramme de Lineweaver-Burk des données cinétiques peut révéler le type d’inhibition que réalise l’inhibiteur (voir Figure 1.b, 1.c, et 1.d) [1,2].
Figure 1 : 1a représente la réaction enzymatique globale et l’extension du mécanisme d’inhibition enzymatique. Les figures 1b, 1c, et 1d représentes des diagrammes de Lineweaver-Burk montrant les 3 principaux types d’inhibition. Si l’intersection en y est la même, mais que les pentes diffèrent, l’inhibiteur est compétitif. Si les pentes et l’axe des y diffèrent, l’inhibiteur est mixte. Si les pentes sont les mêmes, mais que l’axe des y est différent, l’inhibiteur est non compétitif.
L’intoxication au méthanol
L’enzyme alcool déshydrogénase n’est pas complètement spécifique de l’éthanol ; elle catalyse également la formation d’aldéhydes à partir d'autres alcools. L’un de ces alcools est le méthanol, qui est métabolisé en formaldéhyde et autres composés toxiques pouvant entraîner la cécité ou la mort [3]. L’intoxication au méthanol est assez courant et peut être causé par l’ingestion d’alcool artisanal. Le méthanol et l’éthanol sont donc des substrats compétitifs et l’éthanol est en fait utilisé pour prévenir l’intoxication après l’ingestion de méthanol, car il inhibe l’ADH en catalysant l’oxydation de ce composé [4].
Le calcul des paramètres cinétiques
Les pages suivantes expliquent en détail comment calculer les paramètres cinétiques pour différents inhibiteurs :
L’inhibition mixte/non compétitive
Les références
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Lehninger, Albert L.; Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2008). Principles of Biochemistry (5th ed.). New York, NY: W.H. Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-7108-1.
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Atkins, Peter W.; de Paula, Julio; Friedman, Ronald (2009). Quanta, Matter, and Change: A molecular approach to physical chemistry. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920606-3.
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Beatty, L., Green, R., Magee, K. and Zed, P. (2013) A Systematic Review of Ethanol and Fomepizole Use in Toxic Alcohol Ingestions. Emerg. Med. Int. 2013, 638057.