ADH

L'alcol deidrogenasi (ADH) è l'enzima che catalizza il primo passo nel metabolismo dell'alcol negli esseri umani.

L'ADH catalizza l'ossidazione di una vasta gamma di substrati contenenti gruppi idrossilici, compreso l'etanolo. Nel caso dell'etanolo, l'alcol viene convertito in acetaldeide, un altro composto tossico, che viene poi metabolizzato ulteriormente.

Per procedere, la reazione richiede l'agente ossidante Nicotinammide Adenina Dinucleotide (NAD⁺). NAD⁺ è un coenzima che agisce come un accettore di elettroni, accettando 2 elettroni e un H⁺ dall'etanolo [1]. Così, ADH catalizza la seguente reazione:

Figura 1: Formula chimica di una reazione che utilizza l'enzima ADH e sotto di essa una struttura dell'alcol deidrogenasi ADH1B*1 (dalla voce PDB 1HSZ).

Quando si eseguono saggi cinetici, è importante iniziare a misurare immediatamente dopo l'aggiunta dell'enzima, perché questa reazione avviene non appena l'ADH si mescola con NAD⁺ ed etanolo.

Reazione del rossore da alcolici o rossore asiatico

Gli esseri umani hanno diverse versioni (isozimi) di ADH. Due di queste, chiamate ADH1B*1 e ADH1B*2, differiscono solo per 1 residuo amminoacidico, tuttavia, i 2 isozimi mostrano differenze significative nelle proprietà cinetiche. Mentre ADH1B*1 ha un residuo di arginina in posizione 47, ADH1B*2 ha un residuo di istidina in quella posizione. ADH1B2 è più comune tra gli asiatici orientali, mentre ADH1B1 è comune tra i caucasici [2,3].

Le differenze cinetiche sono dovute alle proprietà chimiche dell'arginina e dell'istidina. L'arginina in ADH1B*1 forma legami a idrogeno con il gruppo pirofosfato di NAD⁺, tuttavia il residuo di istidina in ADH1B*2 non è in grado di formare legami altrettanto forti. Questo significa che ADH1B2 non lega NAD⁺ così strettamente come ADH1B*1, portando ad un più alto valore K_m per ADH1B*2. Il passo che determina la velocità della reazione complessiva è la dissociazione del NADH; pertanto, il numero di turnover e il V_max di ADH1B*2 sono più alti, perché il NADH non è legato così strettamente. Inoltre, poiché il valore pK_a dell'istidina è inferiore a quello dell'arginina, il pH ottimale di ADH1B2 (8,5) è inferiore a quello di ADH1B*1 (10,0) [4].

Gli individui che possiedono l'isozima ADH1B*2 sperimentano una condizione chiamata Alcohol Flush Reaction, reazione del rossore da alcolici o rossore asiatico. La condizione porta a vampate di calore e altri sintomi solitamente associati ai postumi di una sbornia dopo il consumo anche di piccole quantità di alcol. Questi sintomi sono causati da un elevato livello di acetaldeide nel sangue, che è dovuto a una maggiore attività di ADH1B*2 rispetto a ADH1B*1. Così, la singola sostituzione amminoacidica in ADH1B*2, causata da una mutazione nel DNA, porta alla condizione del rossore asiatico [5].

Fonti

1. Hurley, T.D., Bosron, W.F., Stone, C.L. and Amzel, L.M. (1994) Structures of three human ß alcohol dehydrogenase variants. J. Mol. Biol. 239, 415-429.

2. Shou-Lun Lee, Gar-Yang Chau, Chung-Tay Yao, Chew-Wun Wu, and Shih-Jiun Yin (2006) Functional assessment of Human Alcohol Dehydrogenase Family in Ethanol Metabolism: Significance of First-Pass Metabolism. Alcohol. Clin. Exp. Res. 30, 1132-1142.

3. Jornvall H., Hempel J., Vallee, B.T., Bosron, W.F. and Li, T.K. (1984) Human liver alcohol dehydrogenase: Amino acid substitution in the ß2ß2 Oriental isozyme explains functional properties, establishes an active site structure, and parallels mutational exchanges in the yeast enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 3024-3028.

4. Thomasson, H.R., Crabb, D.W., Edenberg, H.J., and Li, T.K (1993) Alcohol and Aldehyde Dehydrogenase Polymorphisms and Alcoholism. Behav. Genet. 23, 131-136.