Il cancro
Il cancro è un termine usato per descrivere un gruppo di malattie che coinvolgono una crescita cellulare sregolata. In queste malattie, le cellule si moltiplicano in modo incontrollato, creando così tumori maligni che si diffondono in altre parti del corpo. È importante notare che cancro e tumore non sono la stessa cosa; un tumore può infatti essere benigno o maligno. I tumori benigni sono tumori che non invadono altre parti del corpo; sono localizzati in un organo specifico e di solito hanno una prognosi molto migliore. I tumori maligni, invece, sono pericolosi perché hanno la capacità di diffondersi e invadere altri organi. Possono entrare nel flusso sanguigno o nel sistema linfatico e diffondersi distalmente in altre parti del corpo; questo processo è anche chiamato metastasi. Per esempio, è comune che il cancro al seno metastatizzi in altre parti del corpo, compresi i linfonodi ascellari, i polmoni e il cervello.
Gli oncosoppressori e gli oncogeni
Possiamo immaginare gli oncosoppressori come i freni che impediscono lo sviluppo del cancro e gli oncogeni come l'acceleratore che ne velocizza lo sviluppo. I geni oncosoppressori hanno svariate funzioni: assicurare il controllo del ciclo cellulare, riparare danni al DNA, promuovere l'apoptosi e prevenire le transizioni epitelio-mesenchimali (EMT). L'inattivazione dei geni oncosoppressori compromette queste funzioni, il che può portare alla proliferazione incontrollata di cellule che contengono DNA danneggiato; si forma così un tumore, che può anche metastatizzare in altre parti del corpo. I geni oncosoppressori possono essere disattivati in molti modi diversi, tra cui la regolazione epigenetica (ipermetilazione del promotore), la delezione del gene, o mutazioni con conseguente troncamento proteico. La maggior parte degli oncosoppressori sono recessivi, ed entrambi gli alleli devono essere inattivati perché il fenotipo appaia. Con uno solo degli alleli ancora attivo, un gene oncosoppressore può ancora svolgere le sue funzioni. I geni BRCA1 e BRCA2 sono oncosoppressori, insieme ad altri esempi tra cui P53, PTEN, RB e APC.
Gli oncogeni, invece, sono dominanti: è sufficiente una mutazione in solo uno degli alleli per bloccare l'apoptosi delle cellule e farle continuare a riprodursi. Nei cancri, i proto-oncogeni possono essere mutati, il che risulta in un aumento di funzionalità. Quando un proto-oncogene è attivato, viene identificato come un oncogene. Gli oncogeni possono essere attivati in diversi modi, tra cui mutazioni, regolazione epigenetica, traslocazione dei cromosomi o duplicazione dei geni. Il risultato sono oncogeni iperattivi o sovraespressi che sormontano le funzioni dei geni oncosoppressori e promuovono lo sviluppo del tumore. Sono esempi di oncogeni MYC, RAS, TGF-B, HER2, ERK e altri.
Tumori sporadici ed ereditari
Il cancro è una malattia genetica causata da alterazioni nel DNA. Ciò significa anche che le alterazioni possono essere passate dai genitori alla loro discendenza, risultando così in un tumore ereditario. Questi individui nascono con un allele difettoso che hanno ereditato da uno dei genitori.
Si ereditano più frequentemente gli oncosoppressori difettosi rispetto agli oncogeni. Negli oncosoppressori, entrambi gli alleli devono essere non funzionali affinché il cancro si sviluppi. Alfred G. Knudson lo ha ipotizzato per primo nel 1971 con la sua ipotesi dei due colpi. Knudson studiò il retinoblastoma (un cancro che si sviluppa nella retina) diagnosticato a bambini molto piccoli. Scoprì che questi bambini avevano ereditato un gene oncosoppressore difettoso, chiamato RB1, da uno dei genitori. Il primo "colpo" si riferisce al difetto ereditato, il secondo ad un evento che accade durante la vita del soggetto. Questo evento potrebbe essere causato da mutazioni casuali che avvengono durante la divisione cellulare o da fattori esterni, come radiazioni solari che causano l'inattivazione del secondo allele. Dato che questi individui hanno già subito il primo "colpo", sviluppano il cancro ad un'età molto inferiore rispetto a soggetti nati con entrambi gli alleli sani; questi ultimi, infatti, devono subire entrambi i "colpi" nel corso della loro vita (Figura 1).
Figura 1. Illustrazione dell'ipotesi dei due colpi di Knudson sull'inattivazione degli oncosoppressori nel cancro ereditario. 10 Knudson, A.G. (1971) Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 68, 820-823, PubMed.
Fonti
- Knudson AG Jr., 1971, Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. Apr;68(4): 820-3.